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本帖最后由 小方 于 2022-5-23 14:26 编辑 ' }+ h8 n: k4 _$ e, A9 c
0 a$ \4 d; f8 U5 j一、靶点介绍 9 F$ Z9 I% S$ [) v/ L" J# K
布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK) 是B细胞受体信号转导的关键介体。BTK是Tec Kinase家族的成员。该家族是一组非受体激酶，包括: BTK、BMX、RLK和ITK。[1]" U v0 [" f( J: Y& w6 \$ y, ?7 i
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, \+ X# ]- d0 N. d- I, ~' u C5 X8 G图1 靶点机制[2] |
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共2条精彩回复，最后回复于 2022-5-23 14:25
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本帖最后由 小方 于 2022-5-27 13:31 编辑 : q& U+ D- ?9 Y8 \( V I
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二、可用药物
n, M7 J2 l1 [; o2 B" }2 b# Q6 w4 l第一代BTK抑制剂：伊布替尼是全球第一个BTK抑制剂，通过抑制肿瘤细胞复制和转移所需的BTK的活性发挥抗癌作用。临床疗效较好，但也存在局限性，例如：BTK 靶点抑制有限，特异性不够强，存在毒性和耐药问题。. l* j1 _6 o3 ]0 s4 G
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而新型BTK抑制剂，如泽布替尼、阿卡替尼、替拉鲁替尼及奥布替尼，可以提高第一代BTK抑制剂的有效性和安全性。
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泽布替尼是第二代BTK抑制剂的典型代表，与伊布替尼相比，新一代BTK抑制剂泽布替尼靶点选择性更高，抑制更持久，其生物活性与伊布替尼相当，但毒副作用更低，不良反应少，患者受益更多。; U: k$ O9 U# |( M/ c1 l
8 E1 M& ]- e3 a# Z; {阿卡替尼是第二代选择性不可逆BTK抑制剂，美国FDA于2017年批准其上市用于治疗套细胞淋巴瘤成年患者，并作为二线用药进入临床。阿卡替尼比伊布替尼具有更高的选择性，脱靶活性更低。除了其选择性外，阿卡替尼每日两次给药可使BTK信号随着时间的推移而被完全连续地抑制，而不会因抑制其他激酶而增加毒性作用。
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替拉鲁替尼对 DLBCL、滤泡型淋巴瘤、MCL 和 CLL 细胞株均具有抗增殖作用。替拉鲁替尼已于2020年在日本获准治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤。3 R } n' u+ c* j' J$ s5 P2 E, U
2 I! B8 _* @' q奥布替尼是第二代BTK抑制剂，与BTK选择性不可逆结合，诱导下游激酶失活和细胞死亡。与泽布替尼不同，奥布替尼的骨架中心为一单环，而非稠环，这一独特的结构导致奥布替尼具有高选择性、低毒性。
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图1 全球已上市BTK抑制剂药物 |
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三、参考文献 7 U0 x3 C; B' P8 m
[1]娄安琦,余俊先,程子昭,苏强.布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂与难治性套细胞淋巴瘤[J].中国临床药理学与治疗学,2021,26(06):680-686.% g9 m* _, N2 T* u. H2 @
[2]Bond David A,Woyach Jennifer A. Targeting BTK in CLL: Beyond Ibrutinib.[J]. Current hematologic malignancy reports,2019,14(3). |
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