本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 ! x3 E$ b3 B5 j1 n% { D( q4 d
1 s5 ^3 \. I0 N' D9 E7 B达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明
) l3 X' l. i8 X. e; B- ?1 N9 {6 U1简介
8 I: s; a6 C* ^* w" M$ [# T1 h8 B达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。
7 A! m8 G. O1 T W1.1分子结构式
/ _% }7 e, L0 G" ~/ e9 N$ u1 u8 k6 e* c: H
1.2分子量488.0$ j) n U! w% @( U- ~
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
) [& p& [1 A+ h5 T; k5 |1.4临床药形态 游离碱: Z+ d. _7 Q0 T- G" q' o' M/ x
1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）* a" Z* o# K% Q3 S e2 U" D
2剂量和给药方法
( _! V/ Z# `$ v( e   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。3 e' K5 D( l* x0 z1 N
3 药代动力学7 f, }) c5 b. l W6 s- Q
  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。
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: j. `* o$ i; N7 n% p* `# O. `4 非小细胞肺癌相关临床试验
8 o8 j2 f; _ [. m（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）
$ f' L' ^; L! S; L' ^' O4 V& Z [http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=26 |8 H$ X, B# H
（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）
" k9 B' U* Y: U8 I: p* fhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
8 g& r4 w3 q% R# w/ `. ^（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）# E" P% Y" |$ I( w4 a" L1 }1 ~
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=64 l* h6 V4 t _6 E* i% O5 x
（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）
6 p* h3 v, x0 M6 A/ @ b _ dhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
5 o+ ?+ ~" P1 y) {（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
# @! }& V$ N" T6 x8 X（1期临床，已结束）- w9 \' T- d' z3 j0 k
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16. @( e! B9 {) t0 j2 ?& M
（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）
3 @5 _" o% d' Z# v! |http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 9 A4 L/ g, V4 H1 G2 ~6 c
（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）
2 \; F Z6 f- Y, ], B9 Z. }) Lhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
/ g( `9 @2 N% r9 j; \5 副作用和处理
/ W" f2 v1 j' g% @" p5.1 副作用
% k9 y9 N N' M: O! ^   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。( K6 ]. z/ L0 G% ]
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* H7 V1 Y0 o! ^& e% c5.2副作用处理- _7 Y( m7 }0 I; s; \# B! X& b
（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。 W0 x2 O" N" } `% Z2 @
注：易蒙停的使用
# N4 `5 p9 w* h& M; f3 K易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。5 E/ \ `- T, G8 n0 H) K* ?, h
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
6 {& s/ T- l5 U" s9 I& V8 d, Z避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
6 w3 v1 Q: `6 Y2 ?0 E. F1 J注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。' |, w5 v0 j9 `- ^8 b5 ?
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。2 A7 e+ [7 Q& Z5 J# `
（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。
' C) U* \* U' V6 s! c1 O* l4 x% b* G轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。$ B! [ O- K; u4 [
（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。! k: F) c4 r0 G" B" v, x
（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
7 n$ }* @. J V$ k+ K保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。1 E/ J5 I& e) {* @/ B0 M9 ^* \
（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。 b6 ]& M4 g* c5 W9 y
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。; @) y3 ^9 ?/ O7 Z" k6 n
（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。7 Y) f7 v2 ^" V, @# o3 Z3 a
（7）便秘：火龙果、杜密克等。
5 t: C5 ]7 v# O5 f! d) |（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。
6 F0 |, d) b3 z( k" i/ P$ a（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。) Q( \6 Q3 h1 {7 t
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
) f/ s: E- m* @) c6 h2 \（11）鼻衄：安络血、云南白药等。+ C& ?; o3 q" A3 ~( y8 x' _
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
7 P+ G: F( b' x5 m+ W（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。
1 U* X5 o: `8 l6 H. R（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。/ n- B! g( m# T. i
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。
+ T$ c, D: |0 ~& B# |' ?9 a. G6药物相互作用
% _% p5 @, n4 M& j" {" O% P) N   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。! b V' O1 V3 d; a( C
强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：- [! Q m; L. ~: ^/ u
阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。
: K) I0 ?7 }! J; `: ~6 z+ R4 d' A* w强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：
' K% G' ?0 o8 K- O1 A利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。$ G3 U4 Z8 C; l- p1 }
7 临床有效率
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