ALK抑制剂比较
+ E3 G2 X1 n! t$ W* f# f1、基本信息# F# t# _/ x% a; J: c/ A! T' V0 i
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
9 Z H' q/ N6 ^ eCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
; Y/ c1 t6 _/ N/ @- ~. _8 XAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床# R6 W2 `# [2 a: k6 g, A
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市5 e. t* ]( P& D3 H% W# s4 I
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
$ d' u( o I7 r" V7 |PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
4 P# r) s9 N! w) z k5 Q2、有效率比较" g+ F3 h/ n2 m0 o& L6 o
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力6 l: a" i5 ]8 ]
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
* U4 e$ ~& \" ~8 A/ Q/ j* [61%（N= 190） 9.8月- f: |" T3 w9 B4 g4 T: p
11.2月 无
4 l9 u* g+ B* F) xAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
$ f( A. }! s! n$ n+ l: K- A4 fCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
9 @8 `3 P' g* S$ n5 Q1 r9 RAlectinib/CH5424802 ALK阳性) l. X# [5 D8 p( Q y! W
Crizotinib耐药
( {$ \" x4 m! ~Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）- L. F/ U G9 }: K/ \% P3 d* ]- r7 x
54.5%（N= 47）' b! F" w% s) \: y) ]
59.5%（N= 37） 12月
* f! d' L& @+ [ B+ k/ o' e% G>4月
8 C! ^' d/ s1 _+ o5月 强 t4 D9 B* I% c3 V" F
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强* L3 Z2 U3 c! x% }
注：
6 D" A& g6 G9 U9 J& S5 K8 O一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
. i: g2 d9 |4 s% P" e& g* z% ~7 E% {
! N8 @. f- J8 E# Z
) G7 _/ ^/ }; G7 H, Y
. O0 R* O( v" j* U8 @% ]( P7 _8 k0 d: M/ U( S. C F- T2 T
( Y1 b2 H' y( e4 x+ o% G- u5 m
: P/ j) h2 J* c) e+ I) Y
3、副作用比较/ H0 b) S) a0 U4 }8 S
（1）Crizotinib/克唑替尼8 T6 ~: t. T# V- s) b+ T
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。9 D' T0 C7 b. j; U6 A
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
8 C4 U# e- b* W5 Q$ X7 G7 C& m临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
7 k0 f+ D8 }' y( Q. A（2）AP26113
1 [* _. _( R' c% q% m 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。$ S, ~# c9 \8 g0 c
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。$ r6 g9 F4 h! A% I2 D& @
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
! G( O8 b7 f( S) H: J; g( A: V. P9 s（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼5 {: E6 y4 M( T M0 C% N* N; @# P0 d& @
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。3 e6 X4 ^1 `7 p6 K: I' @- _5 {
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。& s; s3 P1 K N1 n7 k; {
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
5 U) {5 s9 G6 p# A+ B; E* G4 S（4）Alectinib/CH5424802: r& B' ~. D Q8 _8 F
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。; A. O/ j5 I, ^5 l# ~ S C! a
（5）PF-06463922, t8 e8 r4 J2 b/ T$ i6 {: b* m7 x' |
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。; q" _# U p$ g5 P2 ~9 w
4、ALK耐药情况3 D; O1 l- \% O4 k# V; r/ h
3 A. J2 t7 a( O+ i7 j
" A6 e7 K& [. e# n+ A/ n7 O1 x, p
9 ~% {+ z8 n4 m" [. H9 t' }% Z8 Y% Z9 I
) ]: [ Q; {% v9 m
8 v2 ?! R* V3 C# u5 A; N
4 T7 O8 N0 `2 d* l y+ ]6 R. Q1 x9 @) x4 z
5、靶点比较* K/ w8 t# ?7 z& y
, k3 d* s" x2 r! e0 `ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
+ E, H& C1 A! F* YL1196M（最常见） × √ √ √ √
1 A+ L+ F* m; b0 J; E, `1 y; fG1269A（较常见） × √ √ √ √
+ _/ R: }" I$ A. @S1206Y × √ √ √ √! r" s; [& u3 ~! D
G1202R × √ × × √
, U$ F' }8 b2 @& Q1 n1151Tins × × × √ √3 D3 i* n0 J: \# h5 `) x: i) b
L1152R × √ × √ √" V, J' K) r9 G! V0 a) X N+ H" a
C1156Y × √ √ √ √
) i5 S+ |& m$ c% j" yF1174L √ √ √ √ √
7 r! K( G3 T, d' E: O1 M9 s5 H( b* mI1171T × √ √ × 缺数据* Q9 F* W/ E- a f$ B' @
V1180L × √ √ × 缺数据; J' h& U# l6 V% G2 n! h1 f
ROS1耐药 & ^ y" S9 \& L, k1 L( u+ O
G2032R × × × √ √
9 `$ f, f3 Q0 Q! i7 Y- f* a4 ]
1 e, k% O2 j3 ^7 e, ]& t% G* ~# Y
6、使用顺序（仅供参考）
9 X. t9 S6 g$ Q% F$ f" z2 S ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
a) H& d) [3 G6 M5 K, k 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
$ w6 C$ Y6 ~: D; c, ?. l A& A# @% e7 G ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
8 V: {! r6 ?% D8 }' d' L9 G+ Q. ~8 k# r7 i7、小结
6 y9 l) m9 u3 Q+ W 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注, t9 S# s+ P' B! T
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
- t1 Y& e; X- X5 Y* c. y$ N# aAP26113 **** **** ** ****
3 f) }4 ?" x U: ^Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
" u2 p+ N' o7 G, v7 S0 p2 KAlectinib/CH5424802 **** *** **** ***
$ v/ O+ J- [; B) [0 JPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
d+ z* S) K, G+ |% M# x |
显身卡
