ALK抑制剂比较
' W$ q# S; s: t" f" H1、基本信息5 q& e& W. c3 q2 t$ w7 y
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
: u* \+ G. L" _6 `+ t+ x5 a9 Z. H1 [Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
- r- s+ \$ [9 c N- ~3 [' }4 FAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床! v) P8 Z2 S3 @
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
8 D$ R: L3 A; Y D5 ^& m# C2 \8 pAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市) e- o H# b8 X0 ]/ M
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
* v7 t" `1 r/ X8 g$ s2、有效率比较8 k f) ]' \+ ^: H' H
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
6 U7 z, I6 I6 s: z$ m3 G0 K2 @6 _Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
1 _, G! |# q2 Z. @4 A6 q61%（N= 190） 9.8月6 S* X0 o4 K. X, v L% M" i% M
11.2月 无
. d0 c/ e7 a: ?* N9 QAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强% Q" S6 {2 r7 N, V- \; D
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强# U$ `: A$ o6 S9 c1 O& A
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
% z4 b2 }/ B$ f, F0 V! M2 }Crizotinib耐药
' V5 N1 c' |, ?1 ~Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
2 J' V; h. n' d0 F# r; {54.5%（N= 47）( l3 _8 \) |: w: e W' Z8 }
59.5%（N= 37） 12月5 q" Z- F8 t7 Q) t- @
>4月7 v, h0 k. E z. r$ t9 ~6 ?% K
5月 强' m- }# F2 E4 I& w' Q9 b
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
q4 b5 P# |. q$ N注：
+ {% X8 f5 ~' K0 r5 n2 k一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/# D2 b2 X V) ]6 m6 p
3 D6 M L) \, }. S% L* J8 d! P
- P1 b. _+ N3 q' c2 j
2 G' j! M* m9 p$ d G8 V* I6 Y! Q
( ^0 Y& A; _8 _3 t! X1 }4 R+ g9 D* ~# i" q
- \! ~# m' `5 C' H$ Z! B 0 v! w, m# _8 i- y) v9 G1 Y
3、副作用比较; K1 Z3 _1 a k1 s, {9 p! Q9 ~
（1）Crizotinib/克唑替尼
; X- ]' m; [ u7 b0 y在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
" o9 I$ B( _4 K6 B 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
* y7 U9 H! R9 E. |$ i6 Q$ B临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
- d( ?6 T: I2 ]# _（2）AP26113
! w" Z7 i; g% s$ V9 L 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
6 m% e- T% N: ]' n8 f( a, z 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。# Z8 ~$ X3 T1 t
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。+ X8 f: c0 x! j% F: `
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼' E2 J- s8 w- {& R6 R) M o& p
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。2 L, [- T1 I% ?
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
5 z% I4 u; i0 b) L* D4 x5 _6 ~9 J: ~ 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。 C0 r+ j& {0 G' _9 _( U
（4）Alectinib/CH54248024 P0 ~- d$ R8 H" q9 ]
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。9 C, f" x( O. C# F1 |
（5）PF-064639226 m# H2 n8 R2 P6 o; c4 k
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。) i. F: A9 g/ }% ~
4、ALK耐药情况
8 b' y! Q, h* f5 n- r/ ?8 s* p4 ^' W# g c: f. U# c) u$ V
' u; ~9 |& W# b+ q" C) e. K @1 C( e H$ E) N+ C; @" `
) {- H' a& G c, H
% L; G: \/ z1 T+ B. k" `
: E. h) a( q2 b" t3 b. C8 U* F# p7 ? t' H2 C$ b1 Y
( P! z1 P6 V( R4 R7 @: ]/ L5、靶点比较8 e# a. q) k" L0 G, A/ K$ n
3 N4 B" Y# _) n3 zALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922& x- b- N9 l0 |; f4 @* i0 R
L1196M（最常见） × √ √ √ √
; {$ `) O4 O* t( bG1269A（较常见） × √ √ √ √! m% x$ T4 v( C; P
S1206Y × √ √ √ √3 V' R& \5 H0 q* q
G1202R × √ × × √
9 d& }4 k( ]# W- U/ h4 D1151Tins × × × √ √
+ F! M+ w' g, s/ T- Q; KL1152R × √ × √ √
, ^' x6 ^! L5 S0 I+ Y0 f! jC1156Y × √ √ √ √
6 _# c% ]* B; e; JF1174L √ √ √ √ √
7 T$ n3 ?1 p* h# AI1171T × √ √ × 缺数据7 D: j8 h; Y8 l/ G1 S2 A
V1180L × √ √ × 缺数据
5 c# S, x! ^8 h4 j' a0 T ZROS1耐药
( i$ `9 P' z9 n0 yG2032R × × × √ √- O" }& L6 }; F& F; X
( u9 E6 s/ F6 m+ k# G: s7 D
5 _6 g) B8 {- e& N. ?; k9 R8 m3 T; V7 r6、使用顺序（仅供参考）
a2 T0 Q6 b# M ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
* H7 N* K6 E; L 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。 R7 N* {- v+ t5 P4 y. _
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。. s- }3 @8 ~4 s1 K
7、小结# E, {+ U( V; A
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注9 K4 S+ f& K i
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
4 u7 A8 O8 ?7 oAP26113 **** **** ** **** 8 l. N% Q, q+ `# s: e5 n
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** 0 q. [- `9 {; l2 G' p5 ^
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** 3 o4 @3 z2 ] B& s
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
( o3 F) _8 L x1 l7 ~ |
显身卡
