ALK抑制剂比较5 s* T3 y/ i7 Y$ S" L4 v/ X+ ?
1、基本信息
' |. @0 K. `2 R: ~( t药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市( J8 y4 s- D. |& t) I; w6 d
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
* f& a2 [5 _; tAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床7 z/ F" R. {- ~4 T; ^! T# p
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市- W. c: j5 T4 R8 z5 e4 Y
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
! \- d& S9 P3 `1 }- v( cPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
/ t/ l0 Q9 C! T' ]) J s& U5 w2、有效率比较: V) F4 @( M- ~- A
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力$ P& _" s: @+ D& Y0 w
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）( d! T$ f$ t% D3 _8 c* m# W
61%（N= 190） 9.8月1 k' E! r6 o2 Y& _- z" e4 n! A. j
11.2月 无
# [' j) ?& n6 [. j: E6 q4 I3 iAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强6 d3 M1 P: A1 }
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
. h7 F! t) {4 Y$ T! [# qAlectinib/CH5424802 ALK阳性2 m" }- |& }+ r
Crizotinib耐药
' L+ \$ N6 V" l" GCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
" c6 V5 P6 o% F0 B9 _) ~6 @0 t! D54.5%（N= 47）/ v3 Y+ x7 r' B- S7 \" P1 d& M
59.5%（N= 37） 12月
% g2 q% ^( L5 h7 t0 P>4月
p1 ~' R, H7 H9 X2 C& \" A5月 强) [8 I9 H) ]8 D
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强! B" L, a) X z" Y9 E9 k7 d0 b
注：
Q* j* q" q* x, J% l一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
: U7 X1 a' `7 [' P/ f7 D. M+ a0 X3 f4 E$ w6 b* N, d
% E1 @4 s, S7 |. z4 z
$ ?% n( l% p4 i1 ^* r8 T
3 o0 V+ [. w3 o. h$ ~% o- D% `8 ~. I' a" \/ g
+ {9 T: t& \$ f, u# F$ _$ q/ L
* h7 l! H* ?& t4 F! y& N% O3 f0 h6 n/ b3、副作用比较& Q/ b& p# x3 ?4 h3 ^0 T+ y
（1）Crizotinib/克唑替尼
5 Q w6 D4 K3 G. g" R+ W2 `8 q在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。) d3 B2 [2 a3 ]" W' @
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
6 i! A& y7 r5 O临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。: v* F# f& [. f
（2）AP26113- k: }$ X) p& `9 K- U2 k- ~
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
, x5 U. ^& Z( ~3 L- Q$ d3 p4 f 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。7 u2 M, B' y2 `
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。, W. B7 v5 ^) g% {' C' M- U& U5 M
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼1 T3 s# `1 ] _3 C4 o7 h
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。8 ~/ [5 g, A6 J% _
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。& {' _6 \/ U1 ^7 L
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。, R: W$ j& H) e- \2 d, Z; ~, Y+ H/ ~. a
（4）Alectinib/CH54248023 E V: ?; {& E- ]- v- m
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。/ z: {2 o! {7 ]& d5 H
（5）PF-06463922( \9 |- }/ a: c2 G. @' b6 I$ n. X" P% F
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
: y3 N) I* ~- \& q5 x" I9 {* E# B# X4、ALK耐药情况6 b3 _+ F' p O
% Y4 m) E& O, }8 ]3 m7 O
- A% N) R o6 f; n5 {+ D6 D; T/ {
) Q4 e: I! ]2 z; {
$ Z% _$ W- G* c+ U. n# b4 `& g/ @# K5 R) w0 i
) V4 r& _3 J7 v; e
" [$ R4 q4 O/ Y: B5 B, A( y' G( r% \9 ^3 m. a3 c5 W
5、靶点比较* n4 Z; h- W- S9 o% |1 W
" `6 {1 {8 s' Q0 w
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922' u+ f& r' l$ A! e5 H/ a
L1196M（最常见） × √ √ √ √
( r! J; ?" ~( g% y# `G1269A（较常见） × √ √ √ √' `- e$ V5 F' V, k3 {
S1206Y × √ √ √ √
* o3 G: T) v# gG1202R × √ × × √
) `1 }/ W" N" o: Y' c# [1151Tins × × × √ √: V. k( P p1 L! T2 a
L1152R × √ × √ √2 ?9 T& ~+ K; e0 i" V
C1156Y × √ √ √ √
. \ n4 }* d f2 NF1174L √ √ √ √ √
# p3 P4 m N: w9 p+ tI1171T × √ √ × 缺数据
* \4 D& |. `( v' D. X. \ CV1180L × √ √ × 缺数据/ D0 x4 A- e$ @0 q n+ F2 W
ROS1耐药 # n' g( q$ U, S! \0 e
G2032R × × × √ √% d9 ]# I+ D: E# u
5 ^, z! _9 F* z$ R# g
( c& O4 B$ J2 O" d5 m6、使用顺序（仅供参考）
6 A( q2 n, D4 l! R! b8 R. f& i ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
0 w4 B |7 ~$ ?; d- t! s! ` 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。. ~; _2 C1 C1 P8 a5 N v, w
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
* w4 f$ g) e- x7、小结
& [3 H2 N8 E% _0 {, a% G' ~. E 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注6 @ Y. V0 B/ p$ z7 H
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - + }2 R) F' o6 d* f8 `( o- c4 D
AP26113 **** **** ** **** & H$ ?4 Z* c5 Q2 r L# v3 L
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
, V2 u9 ?3 V# M7 D, CAlectinib/CH5424802 **** *** **** ***
+ C' |& d# u& j! [( W+ O0 J. uPF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
( @& Q" z/ B# O5 {7 \$ g9 q5 W |
显身卡
