ALK抑制剂比较
' W$ q# S; s: t" f" H1、基本信息5 q& e& W. c3 q2 t$ w7 y
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量(每天) 临床/上市
: u* \+ G. L" _6 `+ t+ x5 a9 Z. H1 [Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
- r- s+ \$ [9 c N- ~3 [' }4 FAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床! v) P8 Z2 S3 @
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
8 D$ R: L3 A; Y D5 ^& m# C2 \8 pAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市) e- o H# b8 X0 ]/ M
PF-06463922 辉瑞 苯并(b)咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
* v7 t" `1 r/ X8 g$ s2、有效率比较8 k f) ]' \+ ^: H' H
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
6 U7 z, I6 I6 s: z$ m3 G0 K2 @6 _Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%(N= 136)
1 _, G! |# q2 Z. @4 A6 q61%(N= 190) 9.8月6 S* X0 o4 K. X, v L% M" i% M
11.2月 无
. d0 c/ e7 a: ?* N9 QAP26113 Crizotinib耐药 69%(N= 51) 10.9月 很强% Q" S6 {2 r7 N, V- \; D
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%(N=163) 7.4月 强# U$ `: A$ o6 S9 c1 O& A
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
% z4 b2 }/ B$ f, F0 V! M2 }Crizotinib耐药
' V5 N1 c' |, ?1 ~Crizotinib耐药 93.5%(N= 46)
2 J' V; h. n' d0 F# r; {54.5%(N= 47)( l3 _8 \) |: w: e W' Z8 }
59.5%(N= 37) 12月5 q" Z- F8 t7 Q) t- @
>4月7 v, h0 k. E z. r$ t9 ~6 ?% K
5月 强' m- }# F2 E4 I& w' Q9 b
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据,注 缺数据 很强
q4 b5 P# |. q$ N注:
+ {% X8 f5 ~' K0 r5 n2 k一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922(75mg每天)后,8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/# D2 b2 X V) ]6 m6 p
3 D6 M L) \, }. S% L* J8 d! P
- P1 b. _+ N3 q' c2 j
2 G' j! M* m9 p$ d G8 V* I6 Y! Q
( ^0 Y& A; _8 _3 t! X1 }4 R+ g9 D* ~# i" q
- \! ~# m' `5 C' H$ Z! B 0 v! w, m# _8 i- y) v9 G1 Y
3、副作用比较; K1 Z3 _1 a k1 s, {9 p! Q9 ~
(1)Crizotinib/克唑替尼
; X- ]' m; [ u7 b0 y在研究A和B中,有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料,在研中断,和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心,腹泻,呕吐,水肿,和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
" o9 I$ B( _4 K6 B 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中,45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者),呼吸事件(9),和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2),缺氧(2),ARDS (1),呼吸困难(1),肺炎(1),脓胸(1),和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克,DIC, 心血管事件,和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎,呼吸困难,和肺栓塞。
* y7 U9 H! R9 E. |$ i6 Q$ B临床试验中XALKORI曾伴有严重,危及生命,或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
- d( ?6 T: I2 ]# _(2)AP26113
! w" Z7 i; g% s$ V9 L 一期临床中最常见的1-2级副作用是腹泻(20%)、乏力(22%)和恶心(33%),最常见的3-4级副作用是肺炎(7%),咳嗽(4%),呼吸困难(4%),缺氧(4%),胸水(4%)。
6 m% e- T% N: ]' n8 f( a, z 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%),3级以上副作用少见,主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。# Z8 ~$ X3 T1 t
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状,之前在120mg组发生过,但概率更低,在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用,AP26113的剂量暂时调整到90mg每天(一周)。如果病人吃180mg每天,出现发烧,呼吸急促,缺氧,胸闷,就激素治疗并减量到90mg每天一周时间,再回到180mg每天的剂量。+ X8 f: c0 x! j% F: `
(3)Ceritinib/LDK378/色瑞替尼' E2 J- s8 w- {& R6 R) M o& p
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重,危及生命,或致命性ILD/肺炎。在研究1中,255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎,和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。2 L, [- T1 I% ?
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应,导致剂量减低或中断为:ALT增加(29%),恶心(20%),AST增加(16%),腹泻(16%),和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐,肺炎,ILD/肺炎,呼吸困难,脱水,高血糖,和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应,包括:肺炎(4例患者),呼吸衰竭,ILD/肺炎,气胸,胃出血,一般身体健康状况恶化,肺结核,心包填塞,和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎,ILD/肺炎,和食欲减退。
5 z% I4 u; i0 b) L* D4 x5 _6 ~9 J: ~ 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%;包括 感觉异常,肌肉无力,步态障碍,周围神经病变,感觉迟钝,周围感觉神经病变,感觉障碍,神经痛,周围运动神经病变,肌张力低下,或多发性神经病变),视力障碍(9%;包括视力受损,视力模糊,闪光幻觉,适应性障碍[accommodation disorder],老花眼,或视力下降),QT间期延长(4%),和心动过缓(3%)。 C0 r+ j& {0 G' _9 _( U
(4)Alectinib/CH54248024 P0 ~- d$ R8 H" q9 ]
致命性间质性肺炎(ILD):1.7%,血中胆红素增加(36.2%),味觉异常、皮疹(34.5%), 血肌酐增加(31.0%),AST增加(32.8%),中性粒细胞减少(25.9%),白细胞减少(20.7%),消化道穿孔(频次未明),其它常见副作用(20%以上):便秘、光过敏;(10-20%):恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶(ALP)增加;(小于10%):头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。9 C, f" x( O. C# F1 |
(5)PF-064639226 m# H2 n8 R2 P6 o; c4 k
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。) i. F: A9 g/ }% ~
4、ALK耐药情况
8 b' y! Q, h* f5 n- r/ ?8 s* p4 ^' W# g c: f. U# c) u$ V
' u; ~9 |& W# b+ q" C) e. K @1 C( e H$ E) N+ C; @" `
) {- H' a& G c, H
% L; G: \/ z1 T+ B. k" `
: E. h) a( q2 b" t3 b. C8 U* F# p7 ? t' H2 C$ b1 Y
( P! z1 P6 V( R4 R7 @: ]/ L5、靶点比较8 e# a. q) k" L0 G, A/ K$ n
3 N4 B" Y# _) n3 zALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922& x- b- N9 l0 |; f4 @* i0 R
L1196M(最常见) × √ √ √ √
; {$ `) O4 O* t( bG1269A(较常见) × √ √ √ √! m% x$ T4 v( C; P
S1206Y × √ √ √ √3 V' R& \5 H0 q* q
G1202R × √ × × √
9 d& }4 k( ]# W- U/ h4 D1151Tins × × × √ √
+ F! M+ w' g, s/ T- Q; KL1152R × √ × √ √
, ^' x6 ^! L5 S0 I+ Y0 f! jC1156Y × √ √ √ √
6 _# c% ]* B; e; JF1174L √ √ √ √ √
7 T$ n3 ?1 p* h# AI1171T × √ √ × 缺数据7 D: j8 h; Y8 l/ G1 S2 A
V1180L × √ √ × 缺数据
5 c# S, x! ^8 h4 j' a0 T ZROS1耐药
( i$ `9 P' z9 n0 yG2032R × × × √ √- O" }& L6 }; F& F; X
( u9 E6 s/ F6 m+ k# G: s7 D
5 _6 g) B8 {- e& N. ?; k9 R8 m3 T; V7 r6、使用顺序(仅供参考)
a2 T0 Q6 b# M ALK阳性初治病人,无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib,脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib,耐药后可以用培美曲赛(联合铂类或者联合阿瓦斯汀)化疗,或者选用AP26113或者Ceritinib,最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
* H7 N* K6 E; L 已经有少量数据显示:AP26113(体外数据)和Ceritinib(人体临床数据)可以对付Alectinib耐药;AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人,脑部转移缩小,肺部稳定。 R7 N* {- v+ t5 P4 y. _
ROS1阳性病人,Crizotinib耐药后,可使用Alectinib或PF-06463922。. s- }3 @8 ~4 s1 K
7、小结# E, {+ U( V; A
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注9 K4 S+ f& K i
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
4 u7 A8 O8 ?7 oAP26113 **** **** ** **** 8 l. N% Q, q+ `# s: e5 n
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** 0 q. [- `9 {; l2 G' p5 ^
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** 3 o4 @3 z2 ] B& s
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
( o3 F) _8 L x1 l7 ~ |