ALK抑制剂比较8 V; j& }' f l3 u% D
1、基本信息
1 p; h J- x( z0 ]3 B药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
3 |3 U8 D! G3 q" m9 W- d1 pCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
5 ?6 K3 X4 x. _AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床3 p4 z+ A. R$ M& x
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市
4 ^9 W: u' _2 X& M5 Y9 U8 p) fAlectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市3 G" C9 q+ |) r4 L# C! d
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
; {3 ^" G6 G* E! o2 P8 W2、有效率比较, [3 o: t4 |2 Q+ x
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力+ k( E' d8 v5 o( w, v, y) a" b
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
: a4 f; H1 u4 Z6 k61%（N= 190） 9.8月
6 z7 K! \& G: U& |1 J11.2月 无
5 e2 n: h% j2 c3 oAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强
; D2 `; y7 Z6 [ j O8 U/ @& wCeritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
- }+ _, Z* s( G/ ?Alectinib/CH5424802 ALK阳性
( m0 n2 S6 a8 K6 V5 hCrizotinib耐药
+ [: M: r+ D4 c9 n" y8 dCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
, ]# g9 a- T, Z6 h- N54.5%（N= 47）# C+ s; o$ _3 {# K6 [
59.5%（N= 37） 12月
0 V7 N% Z0 Y8 {3 |>4月; D: p; h6 u! @' T' I: i/ h
5月 强
1 k: ^- R- J/ [ W6 H& G, cPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强8 y$ G! ]( E" H# r, l1 _; p! s
注：% `2 f1 K% @" y
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/; u# D' q( d, \1 U4 z
% j9 j+ H( \1 i a) ^# @) ~
5 [7 m( o/ u: D3 m Z( Z4 S6 ]
! G! d' P2 D% w4 C# Z, _3 o( O# W7 U3 y( H
$ O7 }/ Y2 K1 x6 [ l
0 R/ z/ ]7 T1 `. I: ^6 c 0 }, L3 a! X4 |0 g0 }; G z; K
3、副作用比较" Z. |" d* z5 @! | h: B
（1）Crizotinib/克唑替尼7 L) x* V7 L3 g( S
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
3 H2 P) b2 Y/ d/ |: F 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。 q% B+ }1 g0 C6 b' ~5 d* Z' Q' ^/ n3 K
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。0 Y/ Y7 X: _3 K: ~; U, w! D/ i
（2）AP26113
) ?2 k$ {3 C: T7 T6 r; J, o 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
. U" {6 ^6 x) r, L7 ^ 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
& m" r+ w6 } u c26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
4 L6 j: w5 l6 u0 k1 D# j7 ]（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼
& `( A/ C) i+ k' X5 m 用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。& P0 V2 o- L$ o N& @* ^" w+ V
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
0 A: [7 }* ~! e4 m+ M. D' f 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。2 K3 U* A& v- ~
（4）Alectinib/CH5424802+ _1 E V6 r0 _; [7 J- E4 Q
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。/ C: T% o0 Z" N1 m
（5）PF-064639227 X) J& Y, a% O) h; x4 \
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。! m* i, T* s# S& ~& t* [
4、ALK耐药情况
3 O: f- C/ J, w; p0 B5 {% x u8 o7 L5 q# d( c3 i
& e8 F7 X% g/ t4 B* D
# I7 a; A. b( y: U
: r# n. W h+ x. a/ }! K7 _7 D
3 j& b9 [( G: {/ h# a
7 u' q6 R- e: @4 s: T
" F2 A5 i) M' {4 ~2 [3 i$ D
2 o! }- n5 y3 g: ]: A" R5、靶点比较
% E5 d( s2 c4 X8 V: y! e" ~ , X G, u4 _/ L0 w& u
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639226 a0 G, o3 S' u, _* t$ A
L1196M（最常见） × √ √ √ √8 w+ W }; @/ \+ {* T
G1269A（较常见） × √ √ √ √
3 |! E5 J( q0 N7 ]- eS1206Y × √ √ √ √3 i1 K& B$ |9 _: o1 o8 J
G1202R × √ × × √" g: N% _+ i, m3 E7 o
1151Tins × × × √ √8 \) C) P) g- m) L+ ]3 v8 q
L1152R × √ × √ √
9 u2 s4 v! o2 i& GC1156Y × √ √ √ √
9 R( \* o3 s3 Q* E! E; Y$ jF1174L √ √ √ √ √4 I/ A% F. O5 L) O
I1171T × √ √ × 缺数据3 I" p* m7 B0 \3 l; Q
V1180L × √ √ × 缺数据
: ^2 j* ^/ }: N9 o1 w+ ~9 d' jROS1耐药
4 V8 }: x3 \' \2 Q" oG2032R × × × √ √+ i+ Y2 E# [% M0 T) q
6 i. w) y( }3 y$ t& H$ z
' b+ a' R# q3 h1 A$ ]6、使用顺序（仅供参考）
6 e7 }9 x& ?1 _5 d! d% r ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。$ c6 W/ i/ E. g' n( {( Z
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。7 N* R5 o& N4 q6 L' F x$ D
ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。1 k% q% M5 u- P
7、小结* D" |% I% }( J5 U# |
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
/ y+ e i( r0 u" xCrizotinib/克唑替尼 *** - *** - $ V% N; K6 y# J" t7 ]* g
AP26113 **** **** ** ****
" E& ]4 g/ }/ n3 jCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
# B3 A7 i; x$ G" f3 WAlectinib/CH5424802 **** *** **** *** + V. \& D; [; B, C [$ }& W
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证, N1 _, v/ H: ], W& W7 B$ M
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显身卡
