PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] ; N% w$ e/ I: ]4 l1 Y
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$ r9 d. D/ {1 { }老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. 7 w' J& z1 o- n& x. X: j
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明. J% e- n* s+ Q8 _& V2 Z# t
1.简介7 p$ M5 v8 z6 _" R1 s) m0 p* N
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
; U- W# o9 z% Z, E8 i5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 0 U/ D' h5 q. ~: {
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺1 t) ?* ]" | Z: u/ W; |& j
分子量:410.45 c) C8 L& v4 H) X" A
研发药厂:诺华制药,Novartis
" ]8 P) `) Q" i临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9# ^, k0 t& p" n$ a6 R9 W: N4 h9 H
临床药:游离碱=1.1:1
9 ?; ~* x$ l# w% `PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。6 N3 m# e0 i$ Y
' F, v' _3 O8 S: n1 g# y2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) 1 S2 {: a& j3 \ e7 ]/ }+ ^
* D( M- H$ f0 f( @. t+ U6 H% K- sIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.$ B( F1 U( R6 x. _8 L& M& m
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
4 y; k4 r* w7 U3 `& i2. 剂量和给药方法
8 ^9 m- Z2 O/ {1 q( f: w R1 @5 l' ?BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。' J7 F) V# o w
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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3 副作用和处理方法8 g6 a% C% Q) a3 x! I
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
$ B- {' [6 W: {' G 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。9 p9 U& e) }- [( Q* i4 r7 e
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。& T9 [4 Z4 U- Y+ u
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
3 R7 }7 }; }8 @* A(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
$ N' v. E( e; J(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
& E+ C9 i3 h2 W+ T( r8 b(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。) X! [; Z" m. ?
注:易蒙停的使用- @6 @- N: j# ^- z# n
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。, ]* C' A9 S1 c
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
- l: g1 S3 K$ d& Y$ U$ [& u避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。* {* N0 h/ E# l- M$ K
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
5 y$ y- p" A( J" B0 F$ c其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。& F5 @. }9 M$ p3 r
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
0 P) g# e8 `9 K$ r9 P) |7 a(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
) _$ c" ~" b6 z: D(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。9 d! P" A4 h* q- [" k; H, N+ \& R
四磨汤口服液
. n ?* {7 V# p% @% F& I! @甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
, \$ B/ o+ V r a4 ^地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
) i" |+ `- n$ w! X+ `4 k- B0 o乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
( m8 X. g& B% ^5 O' o2 E V6 u! Z(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。% X; ~% |( B! j
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
% w4 g* R2 G+ o- b/ M) Y(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。" g0 _1 ~' h1 E# d
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
0 e0 z$ }' F+ c9 p药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
* B3 m* `5 u8 v9 r3 h4 背景:4 c9 q. P8 Y3 J7 J
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.% i4 z. l7 g5 f0 [7 b* W
方法:
0 d6 R( [, |0 m) t( k. J# m对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
; Y' {2 x# ^# f5 g小组结果:% s& U, a4 Q8 e
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
; A A4 q: ^) E! B; w最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.& @* z1 E* i% {1 ~
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
9 r, l) j' Y4 F# e$ q+ z: ]8 \结论:
$ Q0 \' T" f' _) m, ~0 E* A' }联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
, T4 S' s% ]$ E(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors& y; k5 m& H5 P& q0 [
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
/ s2 b4 P5 Q& a' A9 n X5 W G一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
( ^# g. l: k6 \" C( q, z2 t(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
/ F m$ ~; p4 M; i; d7 c* hhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491' d# B; N. n6 `3 x" e9 [; i
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
. r# P0 e7 R: k0 o2 R$ fhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265& P' F7 l& v6 _! @
5.病人身体要求
0 q! O% @) t0 L9 m) O2 ?(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
' j* u: p# z- E1 i1 @9 u6 C(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
' |/ B2 X0 _( w9 i/ w! U(3)血小板≥100,000/μL。
# k3 E1 ~6 f! h& P7 x0 ^(4)血红蛋白≥9克/升。
8 y* y- a/ H, q: Y8 y; M9 X0 b# H# V(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
4 O) q7 M/ P2 Q( W, P( `' W(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
$ Q; X8 v8 E0 |/ q8 I' p8 J(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。7 A" q8 c6 e: R. r1 Y# p
(8)能够正常吞咽药物。7 m) }* K8 N2 F, A. D J
6.适应对象% x- K* ?: Y4 ^/ j3 _
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。# ^! g2 k, ` k. W5 E' x
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
& ^; Q7 F/ y- T. g! z9 OCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.% E1 \/ V/ A5 ^! O. N; m% |
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
3 K. s3 \7 L k; U1 E 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。9 a* P% |8 @) z$ o4 E& i
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma2 j- c* J8 \! r6 ^
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614* ~3 ~6 ?- ~$ H5 Y* U# P- b
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
9 F- f% N* Z% L# w1 H+ `# [/ h# y该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
& H, l" C4 c9 y$ K, \PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients t5 N4 W) A9 X" c$ ]- e
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB4 ?, [ ~6 R/ C
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
( H' v- z& `# C I. ^8 n S(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
8 ?/ j8 A; @* |+ u/ v. N) X# r" l8 }EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
! m5 `6 d S; Q+ kTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
1 l; b# m, R# w6 x n' }* rhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204745 h% P, Q9 v- Z, S: B" m8 e4 G8 M
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
0 ^% e% ^( {4 G7 g: K: P(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
7 E; n& M3 k) T _9 j2 M- w& F(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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& A) v' g; {) i, D G) L+ g" U9 I" J$ |4 s* M% D8 a) o
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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* \ s& I3 c0 Z n8 U% i! ]本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 ) d9 F2 S/ r9 ]; I5 ]- r) p
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