PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] & ^$ V: @6 r1 F f; X
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7 D6 A l0 j8 m- Y. ~主题 184. }0 N y6 D0 b6 p% |0 H
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& V, O1 ~- g. {1 o3 D PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明8 J" R4 W0 d- R2 t3 k
1.简介% \8 R! M4 r& w* g8 v6 a
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
/ K8 h( K3 S+ p5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine . M( X: F9 `. ] H5 R' R7 Q c n: L
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺/ {, @0 I" s+ z) P8 B p
分子量:410.43 g3 H' y5 J3 ^$ `5 ~. X% B7 U+ ~8 w
研发药厂:诺华制药,Novartis
, r) p t, Z0 y, {/ Z. J8 @7 D. `( i临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
K% O8 J/ ~" b% C1 @临床药:游离碱=1.1:16 L0 e/ H$ ~7 A; X+ J& w# ?
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。6 c4 |+ ^% p% A* p
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
- W& Y2 q/ Y; M% ~+ Z7 a0 o# Whttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813$ d {" i% m/ Y$ w' W
2. 剂量和给药方法
8 S9 ~. z% C$ Q. V, F& eBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。% N! B4 l- S) w+ y( Q/ r% V, Y) Q
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。$ [1 v- |' Y; O: P
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3 副作用和处理方法" m: K/ F6 `1 s/ O3 l1 U/ o0 f4 y6 A. J
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。7 X$ ?' E: \) Z! R, Y
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。/ ], ~8 I: W) t
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
$ V) G6 A# Q( U! H h: n* | 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。8 v; q% C5 r2 e8 O) B1 |
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。% x; b- i4 B, O t" T; Y1 Y% Z- Y+ O
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。: R, x- m7 L- x1 G# H
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。! @& e; v# d" o0 i. K/ u6 ]) L
注:易蒙停的使用
0 o1 Q/ r2 f, ^( G8 s% I易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。. q3 K% w5 S- I' k/ k2 E
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。" R1 Z: s; O4 z" v) \
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。8 s2 r0 V( g- k
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。' Z' o n4 H- [1 o4 ~( L' F+ @
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
9 _7 X2 K9 M! O0 U(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。) e% y6 p& T$ o: D0 C! |* c5 ~6 N
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。; N( I& f+ ?( E6 n9 D
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
7 R" D' [# u" U四磨汤口服液
0 Y# \) V7 l) P, `' g- K5 K甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
# L* K' O# `# w5 O地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
8 R9 c+ l1 Y9 v: T9 W乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
6 }2 E9 @) ?8 o" f(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。' s8 T2 ?5 T' P5 R7 x5 g
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。 C; S! W0 z4 y3 Z4 p
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。1 d2 k8 C! P: A1 j
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
8 L# Y: q' v& A0 v, t, R0 d3 y药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
+ _: U$ r! b o: L6 Z) [4 背景:: v4 H: |, }' E! A: f
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药., L4 V E; q9 d: ^; t. ~
方法:
% h5 C( c9 `% `+ g$ w3 i对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
1 Y% J8 Q8 z; U# R) f' z. ~小组结果:7 r6 q7 E) C9 K
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。4 z: l# R" C; `, S/ e/ B
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.8 A, e3 v# f" Z/ W" c
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。* p7 f7 J0 p! J6 l& l
结论:9 S! s& D3 c" T3 \
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296, q; k" w; K1 p
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors+ H0 G. p1 r* h
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full: K- @5 ^; {! q( L; |
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。9 Z( g8 N) x4 ^
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
1 C1 V9 s# g" k9 Uhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
( G, H- Z: g* s3 i! A+ \1 I& H(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
- j% ]" {: G& C( N6 |http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265: T2 n" @( G3 E7 h1 Z
5.病人身体要求3 U1 h' ^' H2 S O; ~
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
6 j2 @/ K! u' j/ T: y(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。- P; g: K3 r- `, `/ D
(3)血小板≥100,000/μL。4 Q, f, N# S0 h" \. H; k. w$ E/ b6 @
(4)血红蛋白≥9克/升。6 R- A6 {, h3 r: K
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。/ z( |9 ~2 Y9 x8 R; R3 ^
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
6 C% v' X; Z# g; r; r4 I(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。$ P8 w% P5 N/ N) u2 y4 w. H
(8)能够正常吞咽药物。* I! S5 y! T% w. U# A) i# T
6.适应对象
" I# o6 u' T; h) a(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
9 c: t/ Z0 k2 q Y+ ^1 o一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。' K6 O3 c: e2 p5 r( o# W% J; p6 w) Z
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.6 P2 |+ G2 n, U) H1 v8 m4 ]/ V, P
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231 N q! x% k$ S1 B; j4 w
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。, k; ]5 Q0 ^5 d4 ?. `) M8 Y; A# t
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma' d! g! J% q" }( Y( ~' r
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614% B& U$ [0 G3 v# @" I
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,! J& P d' r1 ]+ m, V! d' A3 V
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
7 j1 c K1 ^* l6 t, CPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients1 [( A; _( h5 z# w7 Y
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB6 h+ q7 E4 A* L8 v& G) m. w
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。6 S. l% i$ n; x: a5 h* W
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
' X3 \1 K: P- p6 g6 YEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
4 t* K5 x, w2 H& w# `# m( u9 m( qTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.1 _+ H9 _2 w, I' N3 s
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474: |8 C: K) n( |3 q0 O$ N, A9 X
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/6 A* u( z; [, h/ O
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
) L9 i+ |9 j+ {. j5 _! j6 g& w(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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6 c! N4 l3 R0 F7 IBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 5 J/ f7 r( x, ?- Z
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