PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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7 V+ b; I& M! t9 o; K老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. 9 |* ^5 S4 v% S j$ @
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明# ]* S% \, q9 n1 V" m
1.简介
6 r! R' ^% ?2 s- h) e英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib, o. z& A. f3 i' |5 s) f1 O
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
/ H7 O+ f/ C. X/ |3 |9 J H8 H中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
% x" c8 [' g" c. [6 V分子量:410.4
4 w+ q+ `; V4 q研发药厂:诺华制药,Novartis
2 S! [* {2 X) ?临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9- S, d3 z% S9 N, k; s
临床药:游离碱=1.1:1
- c" P2 \0 M/ h uPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
* B) ]% p- P9 v& `3 ?
* P5 I# D/ X) @5 d2 _5 ZIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.+ p0 [1 g$ O8 O' W0 K1 T8 [
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813/ x7 |( {; I4 [; Q
2. 剂量和给药方法& F- b" j7 ]. \( A: x
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。* c0 L# x: y; k( Z% O b7 z
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
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' M7 a1 i. G- c/ g1 n1 |. e% F 3 副作用和处理方法
7 m7 P" R! I* U& i5 J. qBKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。7 I4 L; U) X0 L" q; |
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
$ T+ z* B. q; R1 B, I 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。7 W: g* k! k1 S
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
C, {7 e! A$ i$ U, O& z* h1 l(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。! I! d" P5 S: s
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
* h' n( _; M$ a4 i(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
6 K8 w, a& n' F注:易蒙停的使用& T* W3 s8 ^- r/ {# G2 ^* S, o
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。7 q" |9 W7 A/ D7 g$ S
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
0 U$ u* h M' o$ Y& x8 X" I避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。+ B Z/ K9 J n/ p% ?3 Q# ~
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
. {7 |0 \0 F1 U其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。: ^0 A3 c& ?* g- _
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。+ K4 m: e; k" h4 t6 v
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
0 i% n( W w1 S% J! i0 s6 Z(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。& R! F" Q/ l) ~* K
四磨汤口服液6 _6 F+ g J8 D* c5 @$ B; y
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
. A4 ~! Z( C* ~地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
5 d& k* ~3 Y! N乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
" P) Q9 M* X) }(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
# y2 ~6 L3 n/ t, R3 W- q i# U(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
" t' d) ]; W8 X. I- B7 l8 u' q(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。" ?8 ]9 t" z/ @) Y; f/ U& j
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。+ A1 ]& p# r* @/ b
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
q* j0 E, r. h& r" E4 背景:8 ]4 E$ Z# ]6 I
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.9 d0 m' S% D5 r j; Y
方法: f% Z* r$ ?, O- P0 \0 o/ x
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。0 C8 F" D5 Q/ u4 J% }5 ~& S+ Z( c0 z
小组结果:
* {. n" P9 v3 Z+ ~15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。9 S3 O: i' D6 k3 N* H+ c6 c& G; `
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的. k' Z C7 Z& D; K/ k, ~- `5 O
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。& o7 J) z/ g+ M+ M8 c" Q7 Z! |
结论:
3 d9 T: n5 N9 C联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
, y2 K" w8 P# A4 A$ }9 g(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
- y$ ~; T2 y$ d7 Z0 v5 P4 a# d6 o* K# Jhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
6 m/ Q: B3 C6 u1 u一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
- L: @- v' }# p(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
& r/ n- ]# a0 V0 s& H+ c8 T, Q$ shttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491( T! u% b( {5 R
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib$ P1 F' S4 {& O6 J/ D3 V' \
http://clinicaltrials.gov/show/NCT014872651 H/ Z# U4 }+ {! S: D3 B
5.病人身体要求
0 M, g% X" n ~7 o; I5 O* `( G(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
* n' I E2 {. l" N8 e; M(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
2 i) Y `( e) k* p% M. I O# E(3)血小板≥100,000/μL。
$ L4 f( S5 v3 N- z(4)血红蛋白≥9克/升。: F v9 T! A( d- I F+ ]
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
" P x4 F4 z1 q(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
3 ^5 s# P7 J4 q/ W$ p1 i(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
( {9 S* q" d& B$ Y) E2 b- r(8)能够正常吞咽药物。8 k- L H5 u# p8 n+ [- F- g w
6.适应对象
! i. D$ B& X. z(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。. d$ t$ G1 u6 }) J( j
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
N6 o: G" J( A7 n9 y- sCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.: P9 Z4 T4 L. c
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
& G2 I) r3 Y. z4 N6 U 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。% e6 P4 v1 X1 o9 m6 d. m
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma! q0 m! n/ N6 A9 K, V
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
Z7 s. p3 }* f7 v* y" ^7 Q 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,$ t; t, I. P1 Q3 \: k
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
! @1 s$ L4 W+ m8 B3 Z5 ?6 c$ ] w% U; T& tPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
/ `6 K! b1 C" I0 _+ J6 j) Jhttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB" {: F% V U) _3 y. b# s
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
. }3 }4 w! g. W. S(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。, ]2 ^0 |3 S8 U0 ]
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。3 c5 U0 L( G! x1 v* j+ _
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.% i' e% W' m: X
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474" K$ {; ~6 W+ B, ?) D# n' F
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/1 K) m3 c6 Q( j' ^! ?- a
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
1 a8 L$ s- E1 a" B5 |$ i0 I" X; K(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
* E. I. G7 Y+ R7 L* Q9 }" |=========================================================================7 K1 Q# N4 J( ?" g
5 H* |7 J' { ?( gBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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