PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接] / H9 d/ ?* z0 w8 z
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: G4 d# K) d" w1 E0 D! B! o" K PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
. J5 H( F8 ^4 k- j) L5 W4 ]1.简介3 i9 `" x! Z5 O! m3 w+ Z' z
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib9 b! g7 j {; u2 ^
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
% K/ E8 M/ |" |; Q# \* [中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
. H7 v4 J3 P- @, z" k0 A分子量:410.4
* h+ O. ^0 v. Y* r6 `+ L研发药厂:诺华制药,Novartis1 t8 W" y+ T# B. Z
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9% @) B3 p n' w! C7 G+ t5 P
临床药:游离碱=1.1:1
3 g9 J/ K- a p) Q1 L7 S$ v" }PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。9 ^7 c# i9 ]- [' Q/ B/ @3 U/ @
6 m1 e% y4 F% d4 D0 c) t: N2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
7 ]6 B4 W( b' H* G% u
. S0 M T% ?- A2 n1 G2 iIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
, d; _ g8 V. p' y0 Vhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
6 F& N2 u- p/ T6 n! D1 I2. 剂量和给药方法
7 p9 K' x+ U4 g, VBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
# P- n( ^ G% ~/ h4 q每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
+ @7 o, l' G; n4 Q, d! g6 g/ f6 l
( z( m5 j! v; D# Q 3 副作用和处理方法1 w& c9 e/ q9 s! B
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。/ q# \1 D: s4 l3 ?& z. j: s
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
" @, P% W1 Z; n# ~8 l- t 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
7 r) J4 t+ \ u$ {! t 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
8 A2 q" f' G, a4 {. Z/ ^(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。# B5 j. ~4 L3 \, A( A
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。4 ]6 [- ~7 o( A4 e% X" D# h7 ], c
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。5 G( T% g D' W' ?; _( L1 A! n
注:易蒙停的使用
( o* _6 b1 K+ S' B易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。+ k* G7 w! Z6 D( n& u$ v
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。' T" j, g5 _6 j% p
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
& |" b1 B' w+ k7 ?! X$ x1 i注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
$ Q& d. M! [' }& H! A其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。- L6 y" C$ \) e& \ D9 w6 J* f- y
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。! c& V6 H6 B3 `- Q' Y# E1 V
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。. O' H, E1 L; O* C: M9 x5 \
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。* T' D: A- }' q7 F: `: v
四磨汤口服液
- W$ {5 Y7 q, f/ ]. P甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
x, o) ?5 q7 }地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
5 V: S+ \5 f4 Z- A% g: f4 V乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
9 b" _' C \! a+ s) C* T4 S(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。) V/ U% y+ t# `; z. ^7 f2 m! L
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。! a) z/ D9 w3 v/ F, I1 O
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
" `' j5 A9 X' S6 ~8 C6 [. C* u心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
3 s, F( ~) Z% ]# J. H药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
2 E7 C. r0 z! X( ^4 背景:
% ^ Q+ s3 b( I/ f克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
) P$ _2 Y, Q0 Z% V9 C3 I" ?5 x方法:( F! d' P+ \, c# _
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
" S9 F" T" f: |小组结果:
& f# s9 L/ j0 u6 x; P! U K15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
0 }8 u3 S8 M. H# J) u最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
) p2 X! {! R8 {% b' v0 s/ fB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。" X2 N6 U6 E6 _5 C9 ~
结论: P+ J( d5 L# s+ p% T
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
9 |7 S; V8 N7 l A2 ` R8 ^- F(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
: ^) u& R6 }4 Q3 U) F( q3 |, shttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
8 z5 b& u% I! r7 r U7 l一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
" V0 h" _5 |5 l. K6 p4 N(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
+ T) y0 M. P3 S2 Z3 [7 f; X( nhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491* ]; X* I, d, T g# a; c
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib( l! k0 d3 \1 r. K( Q' w" \
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
, N3 T3 t2 t3 u/ {/ \8 k/ x5.病人身体要求
2 ]$ `& Q" C1 v+ Q(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
3 S. q) z2 W$ ~5 p! q(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
: A( `- T$ h0 {" [) W(3)血小板≥100,000/μL。5 g3 b- r/ K( A5 M+ ]- {9 s
(4)血红蛋白≥9克/升。
/ Z d/ z9 Y! a9 w* f" U! z(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
9 t, [" `6 @2 Z# y; C(6)电解质水平(钾、镁等)正常。' k! h$ o% A( ]- _2 r( f
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
" p6 N/ A- |3 z(8)能够正常吞咽药物。# J5 a' V7 e2 _ P4 v$ X! L0 n
6.适应对象& `8 _ k# y$ K6 S K
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。" r7 ^* m7 `/ T# M) Q$ X
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。# w2 S% \0 C6 K7 Z0 J+ w
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
. y; h9 `4 S9 a# E0 C$ m3 f: P, Khttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231, W `% J+ c, q: s7 k
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
4 r- ?& {0 v h6 A# D. N# t- p, C(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
3 h1 {5 S5 d0 v% l6 A) k0 rhttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
1 d, `+ I- A7 {! S" u( | 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,9 v7 }+ X+ P- V% f
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
7 q* V( C* U; s K5 ~4 fPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
4 i$ s9 s9 E l' h4 Z& d8 ghttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB( d* s2 P _4 I# S+ z6 g' |/ D" S
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
5 P F9 S5 A" R) H9 a3 {(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
b) D' P9 r4 i$ X9 q& b) OEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。$ s, n6 i& R7 J" u6 K7 \
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
1 B& F$ N' N: ]% K" v8 g* A* ohttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
0 Y4 \4 @" R" Q" m3 uhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
* I9 D8 S; J* s5 t- m6 M(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
9 c# T1 v) `; R8 ?2 o(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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d+ z6 w( K6 m" h& i; `/ CBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 . s; ^1 o ^. n3 c) r
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本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 7 }- N; w9 p5 j
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