PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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, w F" t" ~ r# Q1 X6 ]! M PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
8 y. W9 a4 P e; L( W m0 x7 f1.简介) ^' H: V, ^ ?, v4 G
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
" M3 @9 S/ h) c2 {1 `) v5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 9 W' I+ A/ y% e
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺6 ]) ^& Y3 j' U" y
分子量:410.4+ {9 f9 b6 O1 u9 V9 }) X" u( K' I
研发药厂:诺华制药,Novartis4 l9 ]9 d! X9 J- |1 n" d$ w5 K
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
0 A( o1 b; t0 A% I0 J0 O$ D% U$ _: n临床药:游离碱=1.1:1, z% m6 S4 C" {: Y7 T: N
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。( @2 c* h! s W* `; V0 c8 g' @
, s9 ~+ S/ T- y& Z9 U: b% K! Y
2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) * s0 | S2 ]7 g
2 J1 R8 r' h/ `% F, j% `7 ], }Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.7 P% |. j* Q7 _0 A
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
% {" _- o, D. p: x( m5 k- C2. 剂量和给药方法3 l7 c- M9 V2 z' M
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。) P. D9 X9 I$ p
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。4 G+ [: l2 D6 h+ b1 u. l# d& m
! A6 O9 v, t* W" E( } 3 副作用和处理方法7 M6 x6 R' B# B% p% F
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
6 p: C+ t! j8 v 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
& L! S T; Z! M& V 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。6 m' }) r3 Y3 L8 A4 J3 @5 }- N
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
( {) ~; m B- c1 t+ K6 \( v4 Y( A' h(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。; U9 h! ]/ U$ a% ?5 ?
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。8 J* d3 f3 ]0 Z2 W6 A5 [* _4 I
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。) W& T) o5 q. v2 c( @
注:易蒙停的使用* W% r1 b* O# j" T, Y; `1 @5 s
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。9 m7 w2 ]( `2 p5 h8 {6 v7 }
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
9 g! p! @1 T* `* u; X! y/ e3 V7 n避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。; F7 m2 A! t- [/ J
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
- G' |7 m$ X' o其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
x% h: ]$ w* T) W(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
7 z$ x9 x6 Y" Y( H4 R, P$ [(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。/ l- K4 s' B r: s
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。; t! E' z; N1 R' {( G
四磨汤口服液
8 @) u R( P: Y% Z4 U1 j* f甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。: |. v/ ^4 c) `9 J' s& P
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
; x1 D6 r6 M- N3 q2 N6 Z乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
- P4 U+ n" C) t& @2 y(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。$ y& T. r' [7 a: b" [; q& A
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
+ @ y8 d5 L1 W8 H(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
: u( K( N; \, D* A: H7 F心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。! Y; U/ T. |( P! f1 _
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。$ h1 k* J: N* y: C7 b. L* g
4 背景:
, K, _% `# a% \克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
; w. c* ~0 i6 B) X! F3 D0 P方法:
# j+ p' H8 `3 B; U对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。: N9 b" y6 M( ?: f) n
小组结果:
4 ^6 P7 e3 _/ K) _15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
$ f* u7 r9 Y T9 Y) t" g! {最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.+ [/ i1 o: \ x! M+ \: ?9 B
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。! |" g5 e; b. ]0 [" E
结论:8 f- J9 J7 T) I% Q: I) G6 S
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT015702967 ?! ^! j2 [ d: U- x3 r
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
5 K G' C& K8 r7 F" mhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
# m/ |; r' u' U% Y& p8 T一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。+ L6 Q/ z }, j
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer2 ?" {2 w: P- X0 _
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491 n2 W' D) [# a0 B
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib8 c& B4 q$ F8 [) G
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
, j& J/ I a, s8 I5.病人身体要求
) w/ j+ s# b) N' L% c0 x(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。7 r( I) ?* [0 W8 ?2 I
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。' s& f* u4 ^5 Z- K
(3)血小板≥100,000/μL。; a; f2 ^3 E2 k' w# Z% N
(4)血红蛋白≥9克/升。3 C$ |% e' p8 O
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
2 f, A) U$ }" q" G' ?: f* Z, `1 V(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
' K$ |4 `7 T8 V/ @4 H% @(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
. g+ ^2 k6 S! {- T7 o! h8 I B(8)能够正常吞咽药物。
9 t) p7 n# D- p1 W6.适应对象
1 o, M; h1 J5 z1 D6 Z(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。7 B# |4 N. R4 K0 T- I8 G9 M
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
# m7 d: d) d' f' l3 a iCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
( G3 j: ?' [2 k9 i! \6 A Chttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
1 k9 E, w" J7 V 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
1 C: n" o- i3 u b- _7 c(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma. P4 ]# q# U# Z2 H1 Q
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614" @0 m7 e: T. b/ }! @
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
% H! u% q$ k) G7 J/ b5 ^ l/ e该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。: a( d# L# g- e' ]; ]) n( a& J& g
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
E9 ` [! y1 r$ shttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
$ b% u+ X- V) ~1 P(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
% s, U% W4 C% ~8 r7 u(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
0 {# O4 C, L: n# m/ m$ ~EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
& q7 b: B9 I. A0 y- L, h; m0 w: R" BTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
2 l/ V8 N. }" S9 M. q+ Hhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
; t9 ]+ M9 z2 K9 qhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
+ c0 w j$ U3 A. D& Y(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。, [* B) `8 u5 a" u n& q2 w. i+ {
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
0 W0 i$ R8 Y* T7 q" ^, W2 r+ A=========================================================================7 y( e0 L$ b3 e$ T. m c& h
: \* V4 \1 q" |5 U
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。 : d" ?9 e& I3 `! F3 i
) {% s0 W+ `8 x& z* \+ ?
本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 8 P( w, f+ e8 c- n
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