PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
- x& T& [9 r: V - F4 O: m6 z$ l E8 V
% l. W- |3 w, z/ ^9 Z
老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. % k0 i6 B. x- q. f: n9 t" G
$ M+ R2 ?; ?' {4 |9 j
163
! A7 X+ V" f. P9 g
* a1 p( n! T4 U6 l, Y$ t主题 184
( r9 Q& t/ L; g8 {2 W* ^. B$ c
$ m$ q8 L/ {* t0 G; L/ ?+ P# O3 t好友 1万/ {0 ~4 m' V" {5 c" M. q9 a" M7 k5 g; g
5 u g2 F3 k7 q' }% b9 P积分 1 U8 K, M# W9 U: a- i# n
4 o1 R! ]' k- J% }+ D6 u4 o- J超级版主! k( i8 ~6 W |$ P7 H9 O4 t
R; _/ a8 x$ s4 ]0 o
4 \5 {6 ?' Q/ q o# }' K+ F
) P f9 z2 ` F" r0 A
: A- q4 s% ~7 b. p PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明9 y5 j. e9 ]% P$ e
1.简介7 Q; O; z; W6 q1 f
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib4 ?( Z$ F! M$ S u; B) G
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine ( k" W5 f. C; c! H1 t
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
F+ k5 f: v$ Z9 s分子量:410.4
+ }6 x j. H7 F2 i研发药厂:诺华制药,Novartis
. F" f) A% [4 z) P5 I7 W& N3 c临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
9 y- C1 ?0 y% {5 x临床药:游离碱=1.1:1
+ H* N- I5 z# I. D7 ~7 R X/ r" SPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。$ f* @; V8 T1 ]3 a# |
2 L$ ^- ]6 X3 V9 R4 @: m2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) % g: O6 i: |% t! `: C" Y
6 y; b Z: D& u5 H: FIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.+ }) k1 j* [/ n/ [( D; X
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888132 b7 W1 s4 q+ G+ Q" c
2. 剂量和给药方法
* Z# O6 y" F: j. l' Y6 qBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。" V9 B0 j X& P& H4 V
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。" b) l; y1 N$ l: K/ e
" C9 O# a6 u) d5 d1 | 3 副作用和处理方法& B7 b4 K( t. F3 r5 m
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。* l; m7 Q8 @# u
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。& }" Q$ _- X \, L( R
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
4 ]. v. `* E4 W 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。. Y* e8 L0 B- Z; g W1 [* y0 S: o$ |
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。/ L+ x- w, S) U J
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
; q3 Y& f# s$ t(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。- v! }6 J! R6 a/ C% Z0 g; S7 J$ r
注:易蒙停的使用) \+ R$ @' h6 d5 C" e
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。 b( Q0 ]8 X+ f! C6 H; q
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
0 b: X% {4 ~% j3 d$ V避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。4 h* o9 o/ e) S( ?% E2 z L
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。# ?6 n* ?! I8 S, H f( F
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
- p8 e5 G7 L0 s& _# ^ {$ ], C(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
* c! C* F/ I& \( {9 l(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
$ e* N' o" N: M( P' v/ [" }7 U(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。8 \) F8 ^5 w5 K1 X- ]* G
四磨汤口服液: ]% ^4 [' `' R6 X
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。/ F3 w7 w) c5 ?3 E6 n6 T9 L
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
. |; [8 g6 Q, A- E7 e: I6 P乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。0 N, E/ M, o- F w
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。. ?. B. p- ?- m
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
' F4 V0 k' T& L8 G(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
- {% S1 U/ J$ Z9 t( W8 y" K5 i Q心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
$ p' o- u4 x( J2 q药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。8 G$ }8 \" y8 \+ ^! e/ I& \- }
4 背景:9 h9 P- v, b5 }2 W
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
: h6 u; v/ a9 }$ Z$ S# @& X5 |6 @方法:; v9 Y6 }% j" m$ o2 F* D
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。$ G. ^, ]/ t4 z' e# s+ l8 b- ~4 l
小组结果:
4 a3 g4 t# Z! p% k15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
. K& ~! _$ z7 K. q* N5 Q最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.9 x2 V( ^! M1 _0 O/ c
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。2 W2 U o& A- Z: g8 M5 c
结论:
* y' X5 i7 E6 F. F. T2 k联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT015702965 J% c' [8 ?4 J6 g) b- j. x) Z
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors: F8 E, [# a6 p3 k4 u* A- W4 q
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full% `3 I% Z" \3 J/ t) h3 k- \
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
- W$ Y. Y, C" [; s2 y/ n(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer7 _. y4 |# V# k& ^* U2 X2 r, q
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
; ]" j: q( p/ H, |, k(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib# q' A8 B. T/ j1 j" w# S
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
; f M4 M0 W( g8 @$ ]+ }7 H5.病人身体要求% u8 n6 Y, E; e1 v
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
( o. [4 J1 Q1 I, D(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
3 ?: m3 I; [" h" a(3)血小板≥100,000/μL。3 m, A2 n+ J+ B9 @; s# {
(4)血红蛋白≥9克/升。
: }) Q+ F9 V+ b8 } t) `7 p2 M(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。+ q1 T6 U2 z) M; Z+ T* M
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。! P' {: q }# M' ^1 `
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。7 v. w0 S4 H- f- Y1 w! o# r
(8)能够正常吞咽药物。9 q1 m) L; J) Q/ U0 b( w* C, N F
6.适应对象
: s/ G; V- U f! N1 Q, e(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。% j6 g `1 n/ M0 E- k- J8 ]. a2 N
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
" b' v& Z8 ~, _9 O; s. TCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.& c. v: K Q: M5 k1 r
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352319 J. m$ ?/ f9 G C& Q3 s
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。' h* r$ Y4 C! |! q) c5 ]
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma5 G6 s% D5 x- k" ?9 [
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614, _) m/ X% m3 j8 G1 \/ t
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%, C# ? Y# H0 c$ Z$ y
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。! I) }; ]# y9 T4 }6 z2 Z
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients
' k4 r g2 |0 D( j2 a4 Chttp://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
: E( S" z% m! J& Y* i/ z(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
2 W2 O) A, k l( J; q(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。. B) `, G7 q! B' [
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
1 m. d+ e4 I _. L! yTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.3 O2 f5 ?1 H+ [6 Y6 a
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204745 l( w" G) t# x* {* h6 ~5 _
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
& }/ p* B5 q( ~+ o(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
6 X. M5 \/ E* t8 W(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。2 A& X5 Z' ~$ U* T- E+ ^% m. O, [/ ^
=========================================================================) z8 _7 ]+ X5 Y( s. |( x4 n
5 N, c4 ?3 f* h( @8 O0 N; FBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
: Q8 G) k2 ^8 p5 n
( R1 O: B: N5 S/ y9 S1 ^$ Z1 B, ^本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
& D/ _& @3 @, V: S" X4 E |