PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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" b& ~( l4 x* O老马 老马 当前离线 注册时间2011-9-5最后登录2013-7-30在线时间2587 小时阅读权限255积分10817帖子2578主题163精华18UID1810. # s9 @- ]7 e% z! t4 W1 f: _
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PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明; B' f9 y0 M+ N) ]
1.简介' p/ ^1 w- P. F
英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib
* o% w: u2 D5 j, Y' p2 \* o/ Y; t5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine 3 m* F- x+ V( ^( o/ d, M2 X
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
1 e% g) f! U0 X9 L6 f7 D分子量:410.4
& L: t- j2 w& {研发药厂:诺华制药,Novartis
2 l8 G$ c. Q# y0 ?5 y2 V& T临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
9 ]# J) u4 I; l/ u# l临床药:游离碱=1.1:1
4 w) ^+ J9 G0 {: L j* Z' }1 _PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。! U% A/ B& D+ a% l' [) }
! A0 F: `, [- n8 q0 m2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB) 9 V2 R# A5 c: S2 ^% |9 S6 R y
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
( g/ g8 E+ i( |4 H+ Whttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
/ I! O5 n9 W3 L0 A$ f: {2 s6 J2. 剂量和给药方法! `* u" ~8 x0 K8 j W0 H' R
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。( L. U6 ], R0 z& s+ M# K
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。& S& j3 ?2 X- n7 Y' E/ L
6 ~6 ?+ ?% M" G2 `+ F
3 副作用和处理方法
; Y! A4 R# m0 X9 z) t0 ]BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。+ |# O& C M1 M& w9 \' L
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。& y6 L# j$ j5 ` J
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。
* M& S+ ]7 w! t" |: V7 j 50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。' q2 e; G& y" P, ]" K
(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
) X, Y) u7 Q6 f' Q6 E s: S(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。' m& ?7 W+ S; t) w+ d6 \4 K
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。* }' h1 r6 e) ]8 v
注:易蒙停的使用
7 G) O' X$ U: G1 }0 ~; J4 t易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。" ], k* t, W+ x1 R. ?# ^, v) n
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。3 v) ?/ o- A+ q3 o
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
% }7 z0 M0 x6 F3 u: u注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
( {& a3 N' l3 ^ f其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。$ C: p |1 z+ X& h
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。8 K1 G; K, u8 g, J5 m/ V
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
5 c' U7 y- a6 H, y/ W(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
3 g* G, ~2 z( `四磨汤口服液
( v+ l' Z. _& i甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。: J1 o! F) g% t/ g$ F% L# Y
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
7 c( Y3 g& K( ^1 k+ L/ u; @乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
% j# W3 A3 D- D, S9 h. v' Z8 r; B(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。 O! B! V8 Z5 t9 m4 ~$ W( E1 N
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
" _. f! j9 F5 e2 s; h, n4 |- G(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
' I* n9 H: F9 s! o4 l7 g8 g心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
/ C9 f3 z; q+ L, i药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
; z5 n" `- S+ l) F5 b$ r) k& \, L4 背景:
( s, z2 N+ a( G1 b, _8 P克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药. {# x& Q5 Y! U6 b5 b
方法:2 ?; Z0 j, l0 A( U
对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。- I" T+ @& F* b
小组结果:
+ b' Q' W$ \. l9 v. g1 \ Q$ [# B15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。0 Y" r! b2 [) X3 O
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
- j+ N9 @' ]5 DB组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
4 F+ V/ u m" m5 D P; {结论:
7 H `1 a+ h1 g( {% u联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
' G4 W q. d1 j* U3 G# k2 I(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
/ Q) ]$ l0 v) i( I. x3 w' ^http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full* q) }( \" j$ f0 W3 V, T
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。1 ^2 H. D3 y( B# W
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer! U6 U2 n( t3 e' }: k/ H
http://clinicaltrials.gov/show/NCT012974911 N0 z# x$ y+ B; d+ y
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
* N) [( u" c: N( S7 ohttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
; n7 Q( U4 x* R5 [5.病人身体要求' T. I3 G7 w: p6 i) f
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。& s- v( y% _% g- Y/ P
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
5 {" K- B/ U+ ^) p" ~(3)血小板≥100,000/μL。
2 X+ W9 X) J: l. w1 L" l0 [(4)血红蛋白≥9克/升。
' e$ p# t$ n& P8 e(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。/ q2 z* |% g1 i+ ~: A; a: ?6 g4 F
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。/ M5 [' T8 z$ }5 E' K
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。' P! `0 m' u5 d3 ~+ N! {
(8)能够正常吞咽药物。; N) G( _8 }# i5 J
6.适应对象0 z9 @- ~4 [: m: ^2 f
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。( w1 y& `- n Y7 x4 A% X
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
4 F4 Y: P7 ^ h, jCoexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling./ ^& {# V: g" V, X. d
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
: A v5 w! |& U- i 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
( Q M% S; m1 o* h(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma
, S! ?/ O- S3 o/ Chttp://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
! a( h6 ?4 X* Y* y 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,# {$ o7 D& \, B/ X
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。& x; @2 F/ A- w3 X& b. ?/ e0 V
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients& \- r! J/ r3 O: T! e) j
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB+ |. A( G. x m' y# Y# _5 I
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
8 |7 t! j3 ]: x& c: Y' |(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
2 v# ?2 a. P1 F- q! _" C3 QEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
" ^3 N& _% l$ C9 f, U k2 p! lTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
# a1 E; N. B- U% Nhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/212204742 Z; O' q/ h) s/ f( K# _# O* [
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/6 m4 d7 M8 `+ b$ u5 \
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
' O3 \+ @ @! C: @/ P7 ^(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
8 O# w5 k2 g" A' h9 {$ l: u=========================================================================9 G" D" Y" ^2 k* t4 o6 C( Y
6 ^/ Q7 x9 {- z4 V# k# _
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
8 {0 K% H9 t) f, _, D% ^, L ' T& n3 A2 d7 j$ H8 D7 i" u' s
本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶 " x6 F( N4 d0 _: D+ n
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