PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明 [复制链接]
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$ X0 }! U. \7 x% L0 b PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
% j, i7 s; ^) I: S: a) [ T1.简介
8 ]# f1 T& g' k& P英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib0 }) A& d8 q, h
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
' l) F3 y0 Q. L7 _中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺 V: }- U+ h: n6 J+ }
分子量:410.4
5 \1 O2 I, R! A! h& Q研发药厂:诺华制药,Novartis
: p. t1 P6 h8 ^% k+ h' _: l1 J7 Q临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
# h& [" f- x- w( F3 N临床药:游离碱=1.1:1
: Q9 c0 U3 Y0 S- ^PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
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Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
5 l1 M$ m2 d' e- L% E3 Ghttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
- K5 h* \% h$ c6 I' p1 f2. 剂量和给药方法! B8 Q( F4 h; p5 ?
BKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
5 T% X* G6 [( ?, }" e- K/ ~每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。3 v8 |$ W$ H! C8 O% d o
: H' a1 n# Q- H2 Y 3 副作用和处理方法& y* ?) ^* Z7 n1 d
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
p2 i, n% R0 g2 A% g6 v 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。3 |3 ~! }' R/ ^: v8 C8 G, Q1 t. h
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。, x, N3 D: W3 `8 R3 x1 ?1 J" ]
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
8 p* T& K) W+ t4 L1 a/ w6 d$ {(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。% I) R& q, z; l% X8 i) p0 n! n1 B
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。5 \, X# {3 E$ S" o! o
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
4 t+ v0 a- F. D- u a' r8 l注:易蒙停的使用
9 t& [$ @8 j) q易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
0 l( a' C. r6 u) l& ~& ^ n! R; U% F若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。! p) j+ _! a8 W b" B- m
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
! z* V$ @4 U# E# G注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
$ Z5 _3 r8 Q e其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
, K7 Y, z& k- a6 ?(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
4 j1 T2 e% h% u3 k1 _8 }6 q(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
& e, n# G$ v( y+ l(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。* Y ]/ n ]8 l. ]9 w* e7 H
四磨汤口服液0 u! Z7 b# | z" f
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
9 n( P2 [3 W8 K2 F地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。% ]3 \- Q, T/ v5 P h
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。7 M* B" P! L$ e. _; K* ` k
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。) b, h& e$ ?) W: v* z K+ @' z
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
1 g! U3 n3 I. F, Y4 `(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
% @9 X0 L# w; C$ t心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。& r' o; z& F8 ?% L; x) d2 S$ w1 J
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
( V- n- {# A* ]3 R) l& F3 Y( N4 背景:
5 y9 C1 z V' n8 q o4 @ \克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.2 ]7 W( f% Y/ s, e7 B; D* q! n
方法:
3 I$ P" h+ S4 H对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
, x4 \! ^& y3 H小组结果:
. A" A2 g+ ]& T15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
0 d: @' w4 \, ~最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.' S. y P- s% }3 P3 B
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
! _4 X$ v5 c+ l @4 ]1 {3 \结论:; w0 O# e1 b9 y! @/ F
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
e% I6 \6 P& o8 l: v(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
P& L) e7 m2 d* L5 Fhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full( M+ @! m" R7 a; q ~- G9 ?* d) E
一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
8 n) ~9 }+ C& I- _(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
/ p- H {& l$ j' e) L \http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
) o' d6 t* P, H' p% z! x(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
+ Q5 }; A/ r5 ^" _9 A! a7 g/ A" Nhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265
. T4 Y( _" J: z1 e& S5.病人身体要求* @# n- u6 g' z& z$ A- t
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。% x9 B; F- Z, T- z1 g, v9 V
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。5 t! o, H8 t1 n; x
(3)血小板≥100,000/μL。: _9 ]# ~- @/ r
(4)血红蛋白≥9克/升。) ]' t, Y# ^$ g3 f0 M7 I
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。6 A5 R* W8 B$ }( F
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
& @$ c Z6 n2 s7 x9 o8 `3 v(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。! p( x& W( P6 P4 g8 J
(8)能够正常吞咽药物。5 k' m: t2 }" C& V1 N0 ?# z, S
6.适应对象1 I B, O! P! @- N# B) ^+ d5 o a
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。/ c% r2 `7 f- T: W2 ]* M
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。
. U" P6 r8 y0 ~, ~Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.' ]" V) |5 n2 v3 z4 E$ Y5 c" M7 R
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
/ m! v( t0 B6 X ] 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
: s9 _1 K9 q9 C9 p(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma$ Y$ D% v; z4 @4 x: h+ e
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
: U7 s* {: t$ p7 R$ ]7 T 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
4 W4 T# i& f6 Y" j. o6 u: q该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
7 i B, Y3 a* E3 ~7 Y" H. YPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients ?" }9 `6 L4 D; m2 h' Y6 O% m4 l
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB
, H. ~) I0 _2 A) V8 T/ [(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。" L) l8 K' {0 m2 v7 e8 N ?# S6 r
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
+ O5 V$ c- a* S; x2 q$ D9 n3 _EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。
1 q% K& D' g5 h/ LTransient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.9 z6 O' u6 [! h8 _1 K) w5 Y
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
5 w5 c' w0 _1 }& K# ?7 Dhttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/' } \: X: r4 r4 t4 v
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
5 _$ C3 a9 x4 ?. h8 K( k5 W(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。
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. D- E6 m) U9 N' k/ k6 c0 o6 H6 j! A! T; _
BKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的。
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; y4 Y. L4 i7 Y4 @8 b# V本主题由 老马 于 2013-6-16 14:46 置顶
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