PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
) j _" K; y. e" D7 o1.简介
/ n& I2 N: ]5 A4 g* c英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib; d- j, C' L; H% T
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
- N' K% C1 Z _, E中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺 h5 ?; f9 _" N0 `+ l
分子量:410.4* S9 G+ [" D# K1 K1 h2 h5 ]# w6 b
研发药厂:诺华制药,Novartis
2 E" ` Y+ D. i m+ k* m4 J临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9# _. k$ s3 S6 E
临床药:游离碱=1.1:1
) O( a# O% v5 h+ @PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。
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2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
. }% C, l s. q- x# I @2 |9 y
: H0 J. I* U; A( t4 Y8 fIdentification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.; ]1 x, [$ G* n: b
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
: j* {% {% |( z4 x& g# ?/ C3 V' y+ k2. 剂量和给药方法
0 ?8 r' }! d. ?3 P! TBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。% k$ z1 ?. G3 N) G6 t D1 ?0 j
每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
9 P3 P; l& ]" Y( c8 A, ?0 R6 X9 Y# f+ q L. G! B. @
3 副作用和处理方法 ?. e0 L) y; U+ Q
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
' x* ?* t( y. X; |- |# t3 x3 } 100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。9 L& ~( a. ] w/ F
80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。+ S8 m2 c- ?! b+ s
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
( C" Z" i, v( Z(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
# E" {, u, k/ j" c% z(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
& y0 A) `7 `2 O6 G5 ^(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
7 Z- H4 h: e% a- R注:易蒙停的使用
4 j8 s* U7 T4 `2 L易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
6 F. J6 |: _7 { N0 O8 d d/ Q0 V若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
6 H4 T3 }- j/ Q3 U. V7 [* I避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。4 R) l# b' q8 a1 D o' ^! F
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
* _" c) u1 z5 `/ o其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。+ Q; K4 ]: K- \5 }3 b
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。) R+ T9 H8 O6 |( h5 b& V/ l5 ?! K
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。
, u, c% u) X& L4 Z' g' j(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。! R( T2 p0 R, A l7 ]
四磨汤口服液/ @+ k; z! ], {
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。; ^$ R G/ ]$ _: R- g _% O
地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
1 d+ ~7 e* R8 A3 l# }乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。
0 g. X/ u5 k8 _1 l3 _: k# a& a(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。+ q0 H2 T+ v/ v& p
(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。
% m) R, h, n1 |3 f5 c(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。0 D' Z' D# L: s* m
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
& I% S5 b3 m1 U- m药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。) q8 R+ q5 N: t: m5 h+ M) Z. p
4 背景:" v! P4 z# a6 {! U/ G" P
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.! v3 v0 l: ?+ J6 q2 H
方法:
3 J) k m0 o* L5 w对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。
$ s3 R- D2 O" c5 j# j小组结果:$ M, J4 K1 S" l
15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
5 P. | r& r8 H& R9 d' H' j最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的./ i* z& U* e3 {% m" h% f% b5 G
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
% O0 x- b5 i: o- L+ z" `结论: [- {% a. Z f8 q# e7 J" p
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296' [6 B3 V8 v4 q) U# @& k
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors4 a* [ P; D2 g/ L3 G
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
$ [0 l: D$ A* m% U. `3 V1 ]$ A6 i一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
# N1 l2 X8 ^- ^(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
: H" `8 @. ]4 Phttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491; d+ ~3 `# [( R3 j) e+ n( F
(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
l$ w. V, _6 y+ u4 s. w9 chttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265" y a8 }( r) b/ O& _0 u
5.病人身体要求
0 ?1 Q6 @6 z) F% ]: O% r* M9 U, ^(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
+ e5 S- s6 V' q2 F. _0 T/ k7 Q4 n(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。- e- T$ R; W7 N! Z
(3)血小板≥100,000/μL。
" r9 ^' _* R( H# [) L3 x1 Z(4)血红蛋白≥9克/升。
0 w) v$ I+ M3 Z' h(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。9 d# }5 m$ _7 o% N/ ]; d6 Y
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。. q3 E8 I* f- R8 j; T# Q# S
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。# ` j1 N/ E7 \. n2 r* s0 \: {
(8)能够正常吞咽药物。7 i* Y" e) Q- S, @& G* o- h# t1 K
6.适应对象 r* k, i9 P- {3 h6 @
(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。
# v# H8 m. V2 X! e8 t3 a c一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。6 \9 I% g V1 C4 ?+ H! H) I C T
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.4 j. D6 g9 }. J6 A
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231& ], D) e, _3 N3 `
一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。4 i [7 D q2 C' x
(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma3 I0 \+ B) K3 I- ]* z2 @) D: ~
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
4 x. N" \8 F+ @/ g) @ 一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,7 r! Z# Q. v# ~
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。! o% S4 |# ~; J7 `6 S5 t" g6 B* E
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients: o0 o; U# K9 S0 w @2 J
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB) P }) i) b# C0 L
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。
. Y! p: T8 |5 `0 s4 e, f7 J' D8 a(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。- R' ?5 Q9 G' V, y7 r3 x
EGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。( {! x8 Y6 g8 f) k! a" J
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.* ^: k( [4 {# |: \1 e9 M' k b
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474) g9 \, b4 D8 Z0 e' t# [% V2 b% }, v
http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
' c6 F: {6 V k7 P(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。6 E, Y! G* Z7 W5 {' x' S
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。5 |2 r/ J! Q8 Q! i
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- X1 S# t( ^+ x$ u# `% }, M4 oBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的
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