PI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明
4 A6 t" W7 \8 [. G0 C3 f1.简介
% O% w$ W5 M$ f) p英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib; K/ }0 e8 T1 J! s2 I7 a. |2 q; I
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine
! u+ y7 k( o* ?: i中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺
6 v' D! u) C! { D分子量:410.43 l& N( W4 q4 K
研发药厂:诺华制药,Novartis
' u. U1 N2 C8 L ?6 }5 l7 M# b) f临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
+ m, Z9 I8 o& h3 s- t临床药:游离碱=1.1:1
6 G; H* _- x5 nPI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。" j4 G: a8 H6 r* Y, G/ q3 @
( {3 ?3 I8 x/ o2013-6-17 09:10 上传下载附件 (20.33 KB)
1 D+ X) D( G6 J 2 r, l0 j$ g r: B
Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.1 S9 U( o' D: V0 B' H: n/ n' O
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221888137 m. k6 n$ k# y2 I
2. 剂量和给药方法
* o6 P" @( I S3 ABKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
9 {5 c$ c H. f. c3 C每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。# h. d) N# l; O4 R
* f* o' a, F0 i. W2 W4 q4 f
3 副作用和处理方法# ?" X) i- @1 e. c
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。+ ]" p( C5 v2 h( T
100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
6 x# W6 x% ?' |7 t 80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。* j5 s+ P5 }& |4 E7 _: D w' w" p: e
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
! N, |( q! H2 k6 Q(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。7 W: p( g+ _) l% M4 `
(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。
1 I1 s: Q# I0 ^7 J& M& J' i8 T(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。2 b1 a8 l, u2 a& w9 s
注:易蒙停的使用
- }* l! k! z9 G5 [7 `易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
7 H) G0 U8 D9 u若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
' `" w, u3 j- J: H! V6 F. i& Z避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。
) [4 H! c% a3 W( ?8 h% X% P8 m( V8 }4 Q注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。6 m# R6 x: k0 `$ @- n
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
8 V0 ?* a/ L" A/ b% L4 \% c0 h(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。
, \! {7 y# N, w* O# @(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。# h8 q3 V2 K( r, ^( K/ @
(6)无食欲。少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。
. o+ N7 n6 k3 W四磨汤口服液
6 k. Y' @% |. B2 ^甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
' }/ O4 Q" @; b7 i- W地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。* ?3 m" g8 {/ f" v) o) M. z* j* W
乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。" f! Z3 W& G0 C6 I" u( C0 E5 O, N
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
' z5 {( B7 r, {. r$ i+ X(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。) }+ I N! q1 A( D; q# [
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。) q* H; G6 H- b" R
心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。
4 ~6 s1 |3 q1 B; R* n$ I药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
9 J; e" X. q5 H4 背景:7 J# t0 `/ h6 ]8 U
克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.: K* ~/ K( s; L. a% W. u6 R# ^8 |
方法:
; c- i0 E, G5 j0 r( p+ A对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。0 l6 l+ S: u6 _& L l8 c" L9 k) H* n
小组结果:
2 T) @/ U9 l8 x+ v! |# D15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。& L3 [4 t; E9 d0 A2 i& ~- Z3 y
最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.6 l3 p) z/ s G6 X" Z9 g
B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。9 f) w% P' L8 _( m, I, g8 S
结论:
1 {# H! J* H2 }4 h联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT015702962 f# K4 o {; t, O; q' v1 M
(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors5 b3 j) ^- b( J
http://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
U8 z3 d5 Z6 `# M一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。
1 Z- k9 g! m4 e+ ^7 D6 G( u(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer
# [* w4 X# C6 W% Vhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
0 V: o0 j3 E( b: u6 b$ H(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib6 |# U- ~9 n4 E
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265 s, B# J( |1 X8 \
5.病人身体要求5 R6 n5 B b- o
(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。+ \5 r- @6 G, Q
(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。
# q5 S" |& G3 Y(3)血小板≥100,000/μL。: j# k4 w- Z. c* D+ z
(4)血红蛋白≥9克/升。5 [; r8 m. c! _0 u1 p
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。# p/ U6 H& W1 Q7 h `7 a
(6)电解质水平(钾、镁等)正常。
2 i G) Z1 J- u3 i' f$ t+ Z(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。
- \5 |2 N" ^; `$ l. z1 y; t7 p(8)能够正常吞咽药物。
. O9 C4 i7 l+ H" x' W) t5 D& s6.适应对象
4 U5 z7 T/ e# ^) D6 q(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。* O N5 k( @1 _9 x% `% M5 j7 `
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。+ ?9 q! r6 Q% e! g
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
7 j1 ` b4 C0 D3 xhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22135231
: Q( B( P; q H0 b5 K! @6 x 一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
& @4 g3 U' W9 K% Y(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma$ F' E" H9 D! [- y; @
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A56140 `) x2 a; j8 L6 g% o5 E+ A% C
一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,
2 w$ s" D% }2 ^8 A该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。
, o) M$ z: T2 P0 R" |6 gPIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients4 \+ n8 M0 R4 |% U9 @% J H
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB/ w4 b6 {* o' K# N% \& S
(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。' w; i3 I( n1 y+ v$ ]5 m$ K3 K. Z
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
3 F ?4 m3 ?0 ^1 M: b' B0 ?4 j& [8 kEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。* g2 ]$ n- f1 M8 H1 m
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
5 a B4 G* c5 G1 zhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
* t) ?, b9 |+ \7 |- m6 @ @http://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/
9 m6 e# z& z& v( u3 s0 n(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。, i' {: n7 J4 M: J! A' C" M6 O; ]! F
(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。, h9 c" J1 V: |" G: H% R6 T
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5 Q! D4 x- k1 u4 `! `/ dBKM120容易吸湿,最好空调除湿一段时间再分装,空气湿度50%以下的话分装就没问题。建议不要研磨,不要过筛,直接装胶囊,然后加2-3倍的药用预胶化淀粉,放漩涡振荡器上混合,或者用手用力晃动,几分钟。 装好了以后就不用担心了,就算受潮也不会影响效果,本来就是从水里重结晶出来的
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